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如何确定炎症性肠病的药物治疗失败
文献来源:InflammBowelDis.Jan1;25(1):74-77.
早在17世纪，就出现了最早的溃疡性结肠炎的记载。而克罗恩病被第一次报道，是在年。
在20世纪40-50年代，治疗炎症性肠病（IBD）的药物非常有限，主要包括：营养支持、输血、心理治疗、糖皮质激素和磺胺类药物。
最近几十年来，IBD疾病领域取得了巨大的进步，出现了不同类别的多种治疗药物。
年，英夫利西单抗开始用于克罗恩病的治疗。这是一个革命性的进步，带来了黏膜愈合和长期疾病缓解的希望。
之后，多种新型生物制剂和小分子药物，进一步扩展了IBD的药物治疗选择。
随着治疗药物的不断增加，越来越多的患者可以实现黏膜愈合和无激素缓解。
但尽管如此，仍有超过一半的患者难以达到完全缓解，IBD的手术率仍然很高，达到缓解的时间仍然很长，而且经常会发生药物治疗失败。
另一方面，在生物制剂出现之前，IBD的有效治疗药物有限，因此医生倾向于最大化使用现有药物，以避免激素依赖和手术。
随着有效药物的不断增加，何时判断药物失效而转变其它的药物，变得越来越难以确定。
因此常存在这样的情况：原本可以控制疾病的药物，在适当的优化之前，就被认为治疗失败而放弃。
因此，需要更好地确定和识别，某种治疗方法何时可以确定失败，这样就能及时且适当地转换到下一个治疗药物，而不至于过早放弃。
一、回顾之前药物治疗失败的情况
消化专科医生在接诊IBD患者时，常常可以看到之前某些药物治疗失败的记录。
这时，重要的是首先仔细了解患者先前使用过哪些药物，然后评估之前这些药物治疗的成功或失败。
药物治疗失败的原因包括：
原发性无效
继发性失效
治疗时间不足
副作用（真实的和主观认为的）
疗效不充分（黏膜愈合不足）
仅症状消退（没有黏膜愈合）
药物剂量不足（无力支付，依从性不佳）
每种治疗失败原因的影响各不相同，因此必须了解为什么某种/或某类药物治疗失败，未来是否有希望再次发挥作用。
对过去治疗失败的回顾，可以为未来治疗方案的成功提供依据。
例如同样是使用英夫利西单抗，由于产生抗药抗体导致药物失效的患者，与原发无效（从未起效）的患者相比，未来的治疗方式有明显不同。
对于第一种情患者，即使英夫利西单抗失效，仍然可以选择其他抗-TNF药物。
而在后一种情况下，所有抗-TNF这一大类的药都不太可能有效，需要转换其它类别的药物。
二、辨别活动性疾病和非炎性症状
除了IBD疾病活动之外，其它的原因也有可能产生消化道症状，常见的原因包括：肠易激综合征（IBS）。
有研究显示，在克罗恩病患者中有26%符合IBS标准（腹痛、腹泻等）。
此外，小肠细菌过度生长，胆汁酸盐的异常分泌，肠道感染（比如艰难梭菌），非活动性纤维狭窄导致间歇性梗阻。
上述情况都有可能出现类似IBD的症状，但这些都不是因为炎症控制不佳和药物治疗失败。
在评估药物治疗失败时需要考虑这些情况，因为转换其它IBD药物并不能解决患者的症状，而且可能失去目前有效的治疗。
因此，即使出现IBD症状，但在没有确认黏膜炎症的情况下改变药物治疗，可能为时尚早。
当患者的IBD症状持续出现时，在改变治疗之前应仔细的分析病史，这一点至关重要。
体格检查可以帮助区分症状的病因，但通常有检查炎症标记物、进行影像学和/或内镜检查、实验室检查，以指导下一步骤。
粪钙卫蛋白、粪乳铁蛋白和C-反应蛋白（CRP）等生物标志物，已被证明与IBD患者的组织学和内镜炎症活动相关，越来越多地被用于评估药物治疗失败和症状恶化的原因。
比较之前和现在的症状和炎症活动状态，粪便生物标志物可以反映黏膜炎症的程度。尤其是粪钙卫蛋白，已成为优选的粪便生物标志物。
粪钙卫蛋白是一种钙和锌结合蛋白，由嗜中性粒细胞大量释放。出现急性炎症的时候，嗜中性粒细胞会迁移到肠壁。
既往的研究显示，粪钙卫蛋白检测黏膜炎症活动的敏感性为70%-%，特异性为45%-%。
但是，与结肠病变相比，粪钙卫蛋白检测回肠活动性病变的敏感性较差。这是粪钙卫蛋白的潜在缺陷。
除了粪便生物标志物之外，C-反应蛋白已被证明可用于评估黏膜炎症病变，但相较粪便生物标志物，敏感性和特异性稍低。
但值得注意的是，尽管存在活动性炎性疾病，仍有部分患者（约30%）的CRP水平正常。在这些患者中，CRP不能反映黏膜的炎症状态。
此外，近期的研究显示多种血清学标志物的组合，也可以用于评估活动性炎症和黏膜愈合。
需要指出的是，尽管粪便和血液生物标志物具有简便实用的特点，但通常仍需要内镜等直接可视化的检查，来明确评估疾病活动。
尽管会带来额外的成本，但是当考虑转变治疗方案并认定之前的药物治疗失败时，需要评估疾病活动水平。
三、区分药物治疗失败的原因
当患者存在活动性黏膜炎症时，医生需要确定药物疗效不佳的原因。
其中有可能是患者对新使用药物不起作用（原发无效）。或者某种药物最初有效，但现在又出现了活动性炎症（继发性失效）。
如果条件允许，可以对使用巯嘌呤和生物制剂的患者进行治疗药物监测，从而指导后续优化或转换治疗（见下图）。
目前，医生越来越认识到，达到足够的药物浓度可以改善疾病的短期和长期结果。
生物制剂的血药浓度可与多种因素相关，包括：性别、体重指数、白蛋白水平，炎症负荷程度、免疫和非免疫机制引起的药物清除速度，以及免疫抑制剂的联合使用。
根据生物制剂治疗失败的原因，可以分为：①药物机制失败、②非免疫介导的药代动力学失败，③免疫介导的药代动力学失败。
药物机制失败是指：该类药物的作用机制，并不能用于阻断疾病的发生和发展过程。
对于这类患者中，转换另一种相同机制的药物不太可能有效，进一步增加现有药物的剂量也很可能会失败。
因此，只要确认患者目前存在活动性黏膜炎症，药物血液浓度处在合理的范围，且没有产生抗药抗体，则应该果断转换其它类别的药物。
这种药物作用机制的治疗失败，可以发生在疾病早期，主要表现为原发无效；也可发生在疾病进展过程中，表现为机体的炎症机制变化。
另一方面，当患者药物浓度低且没有产生抗药抗体时，治疗失败可能的原因是非免疫介导的药代动力学失败，这是由于药物剂量不足，或药物被快速代谢和清除造成。
患者药物清除速度增加的原因，包括：男性、高体重指数、低白蛋白、炎症程度增加和黏膜TNF负荷增加，以及结肠炎症和腹泻造成的蛋白丢失。
这种情况，通常可以通过增加生物制剂的药物剂量，或缩短给药间隔来克服。
在具有低或不可检测的药物浓度和高抗药物抗体的患者中，失败的原因通常是免疫介导的药代动力学，这是中和抗药物抗体的结果。
在这种情况下，切换到同一类别中的另一个药剂比进一步剂量递增更有效。
如果存在低滴度抗体，则可能存在添加硫嘌呤或甲氨蝶呤或剂量递增的作用，因为这些可能是短暂的并且可以通过进一步的药物优化来克服。
需要注意的是，当患者体内出现抗药抗体时，转换为相同分子的生物仿制药不是明智的策略，因为已形成的抗体也可以结合生物仿制药。
对于使用巯基嘌呤治疗的患者，可以监测巯嘌呤代谢物来优化药物浓度。具体来说：
当单药治疗时，推荐的6-硫鸟嘌呤（6-TGN）浓度为-pmol/8×红细胞。如果6-TGN浓度的值低于，则可以先尝试提高剂量。
部分患者的对巯嘌呤的代谢途径异常，对药物优先代谢为6-甲基巯基嘌呤，而不是6-TGN。则这些患者肝*性风险较高，并且6-TGN的水平难以达到治疗水平。
尽管生物制剂和免疫抑制剂可以在几周内起作用，但可能需要数月才能充分显示出全部疗效。
因此，医生和患者常常过早放弃某些药物，并将其定义为治疗失败。但如果给予更多的时间和耐心，这些药物很可能是有效的。
尽管应该尽可能地避免对IBD患者使用激素，但是在等待其它药物起效时，也可以合理的使用激素控制症状诱导缓解。
一般情况下，只要患者对药物产生疗效并且症状得到合理的控制，不建议在治疗12周之前放弃目前的生物制剂和免疫抑制剂，而选择新的治疗方案。
总结
随着治疗IBD药物选择的不断增加，我们有机会更有效地治疗克罗恩病和溃疡性结肠炎。
然而，更多的药物选择，可能会导致过早或过于轻率地从一种药物转换到另一种药物，错误地放弃某种或某一类药物。
评价药物治疗失败，需要在足够时间和足够浓度的前提下评估，或在药物优化之后仍然存在持续炎症，才应被视为治疗失败。
（本文仅供个人学习）
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